骨填充材料研究进展简介
随着社会经济发展以及车辆的迅猛增长，创伤、感染、肿瘤及先天性疾病等原因造成的骨缺损尤其是大段骨缺损，使人们对骨修复体的需求量快速增长。口腔种植的大面积推广也使得牙槽骨重建研究逐渐成为热点。目前，自体骨移植作为骨缺损修复的金标准，至今仍是临床最常用及最有效的骨修复方法。由于其来源及二次手术等问题，限制了大规模应用，临床医生及研究人员相继开发了大段骨填充及骨组织工程治疗方法。鉴于骨组织工程疗法中涉及免疫排斥、细胞来源、伦理及立法等方面的局限，本文仅针对已上市不含活体细胞的单纯性骨填充材料进行介绍。
骨填充材料作为永久植入可降解医疗器械，应当满足以下特征：①良好的生物相容性；②适当的生物降解性；③具有一定的骨诱导或引导组织再生的能力；④具有一定的生物力学强度与可塑形性；⑤无毒性与无免疫原性；⑥具有合适的孔径，利于骨细胞黏附生长。
骨填充材料目前国内外研究较多，从材料角度，其产品主要分为四类：①天然生物衍生材料，如脱细胞脱钙骨基质（同种异体骨、异种骨）、壳聚糖、藻酸盐等；②人工合成无机材料，如羟基磷灰石、磷酸三钙、生物活性玻璃；③人工合成有机材料，如聚乳酸及其共聚物；④人工合成复合材料，如胶原蛋白 - 磷酸三钙等有机 - 无机复合物等。
一、天然生物衍生材料
（一）脱细胞脱钙骨基质
（Demineralized bone matrix,DBM）
脱细胞脱钙骨基质是骨的提取物，以胶原为主要成分，并保留以BMP (Bone morphogenetic protein)为主的骨诱导生长因子，具有与骨组织更加接近的立体空间结构、良好的生物相容性与降解性等特点，在骨缺损修复中单独或复合生长因子应用已相当广泛，目前产品原材料来源主要分为同种异体骨、异种骨。但脱钙骨基质不能提供结构支撑，主要用于非负重的环境，而且同种异体骨来源的产品存在一定传播感染的风险，与宿主骨组织的整合速度较慢，其来源也有限（来源于尸体），无法满足大规模临床应用的需求。异种骨来源产品和同种异体骨来源产品具有相同的缺点，并且其结构、功能与人体组织不匹配，具有一定的免疫源性[1]。
（二）其他生物衍生材料
壳聚糖( Chitosan, CS )：唯一具有正电荷的天然高分子材料，具有良好的组织相容性、生物降解性、可塑性与黏附性，但其降解快、机械性能差而不利于作为单一材料应用，多用于联合其他材料制备骨填充材料，具有广阔的应用前景[2]；
水凝胶( Hydrogel )：其最显著的特点就是可注射性、侵入性小，从而也减低了手术风险，如纤维蛋白胶、藻酸盐凝胶，透明质酸钠等，其常与无机材料配合使用，机械性能差；
胶原蛋白（Collagen）: 是脱细胞骨基质的主要成分、具有极佳的生物相容性和生物活性，来源可分为动物源、植物源等。交联并冷冻干燥后具有一定强度，复水后具有一定的机械性能、利于细胞黏附。
二、人工合成无机材料
（一）羟基磷灰石
(Hydroxyapatite, HA)
其主要有三种来源：人工化学合成、动物骨烧结和珊瑚热液转化而成。HA 的分子结构、钙磷比与正常骨的无机成分非常近似，与骨的结合性好，具有良好的骨传导作用和生物相容性，因经过热处理具有一定的生物力学强度，在植入骨缺损区有较好的修复承载效果。其存在的最大不足是降解性较差、塑形困难，降低了在临床的应用性与可操作性。
（二）磷酸三钙
(Tricalcium phosphate,TCP)
TCP 是生物可降解材料，较 HA有更好的溶解性，植入体内后可被吸收并形成富含磷酸钙的微环境，成分与人骨相似，并且可与宿主骨发生化学性结合，具有较好的生物相容性。TCP 分为高温型的 α 相和低温型的 β 相两种，有研究结果表明，β-TCP 在体内吸收与新骨形成同时发生，不影响骨基质的形成，且生物降解性在 TCP 中最强，β-TCP 的化学性质近似于 HA，但它的理化及生物学特性均优于 HA。尤其在牙槽骨重建中，植入 β-TCP 后，来自植骨床邻近宿主的骨组织和植入材料的钙磷离子维持其表面钙磷的固－液平衡，这些钙磷离子最终形成钙磷固体沉积在材料表面，形成与骨的直接结合 [3]。
（三）生物活性玻璃
(Bioactive-glass)
生物活性玻璃是一种具有较好生物活性的硅酸盐材料，具有较高的比表面积、生物活性和降解性，然而脆性大、机械稳定性差限制了其应用于大块骨缺损的修复。
三、人工合成有机材料
聚乳酸及其共聚物等有机复合材料也是目前应用较广的材料，它们可诱导促进成骨细胞的黏附、增殖和分化，但其产生的酸性降解产物积聚可能对细胞有一定的毒副作用，因此该类产品在临床应用中极少出现。
四、人工合成复合材料
鉴于天然材料具有优异的生物相容性及生物活性，而人工无机材料具有较好的力学强度和比表面积，研究人员开发了兼具两者优点的复合骨填充材料，如胶原蛋白 - 磷酸三钙复合材料、血小板浓缩物 - 动物源骨粉复合材料、HA 和 β-TCP 复合材料等。
（一）胶原蛋白 - 磷酸三钙复合材料
IntegraMozaik 及骼金是此类较有代表性的产品，它包括胶原基质和矿物质，所有这些对于骨愈合至关重要，有助于帮助在植入点形成再生骨，新的骨基质中的表面引发新枝形成，直接沉积在宿主骨上，随后，不断再吸收促进新骨形成。
（二）血小板浓缩物 - 动物源骨粉复合材料
PRF+Bio-oss 是此类复合材料极具代表性的搭配，PRF （Platelet-rich fibrin）是继富血小板血浆的第二代血小板浓缩物，它制备简单，无免疫排斥反应。PRF 可单独使用，但有吸收速度快、弹性模量低等缺点，而 Bio-oss 具有较好的生物相容性和骨传导性，但因缺乏成骨细胞和骨生成因子等活性成分，具有吸收缓慢、骨诱导性差等不足。将二者复合可起到互补作用，PRF 由纤维蛋白构成的疏松多孔三维网状结构，可使血小板和生长因子以化学键结合，促进协同作用，其更含有与组织修复相关的大量的生长因子促使细胞聚集，可促进成骨细胞分化与增殖，抑制破骨细胞的形成与吸收、促进骨基质蛋白的分泌，从而促进骨再生或组织愈合，有较好的骨诱导作用。将PRF 与 Bio-oss 两者复合应用可提高成骨速度，既可降低吸收速度，延长作用时间，又具有良好的骨传导性和骨诱导性，可有效促进骨组织的新生与重建，具有更好地修复骨缺损的能力[4,5]。
（三）BCP
（biphasic ceramics of hydroxyl apatiteand tricalcium phosphate）
BCP 是以 HA 和 β-TCP 复合构建而成的双相陶瓷，可通过控制 HA/β-TCP 的比例来控制降解速度、稳定性及生物活性，使它的成骨能力达到最佳 BCP，既保留了 HA 较好的生物相容性、骨传导性、孔隙率高及孔隙相互交通的特点，又因 TCP 的存在提高了降解速率。
综上所述，从单一材料到复合材料，骨缺损的修复材料始终向理想化的具有骨生成性、骨诱导性、骨传导性、生物相容性及适当降解速率等方向快速发展，复合材料的应用给骨替代材料开辟了更为广阔的前景。
参考文献：
[1] Scott J, Roberts, Daniel Howard, et al. Buttery, etal. Clinical applications of musculo-skeletal tissue engineering. British Medical Bulletin, 2008, 86: 7-22.
[2] Kim IY, Seo SJ, Moon HS, et al. Chitosan and its derivatives for tissue engineering applications. Biotechnology Advances, 2018,26:1-21.
[3] Trisi P,Rao W, Rebaudi A, et al. Histologic effect of pure-phase beta -tricalcium phosphate on bone regeneration in human artificial jawbone defects. Int J Periodontics Restorative Dent, 2013, 23:69-77.
[4] 刘德裕 . 在即刻种植负重种植体周围骨缺损修复中应用的实验研究 [D]. 长沙：中南大学，2012.
[5]李诚，孙永春，陈富林．临床联合应用Bio-oss和 Bio-guide 生物膜治疗牙周骨缺损的疗效观察．牙体牙髓牙 周病学杂志，2011,21:346-348.
审评四部 程玮璐 刘斌 供稿
骨填充材料作为永久植入可降解医疗器械，应当满足以下特征：①良好的生物相容性；②适当的生物降解性；③具有一定的骨诱导或引导组织再生的能力；④具有一定的生物力学强度与可塑形性；⑤无毒性与无免疫原性；⑥具有合适的孔径，利于骨细胞黏附生长。
骨填充材料目前国内外研究较多，从材料角度，其产品主要分为四类：①天然生物衍生材料，如脱细胞脱钙骨基质（同种异体骨、异种骨）、壳聚糖、藻酸盐等；②人工合成无机材料，如羟基磷灰石、磷酸三钙、生物活性玻璃；③人工合成有机材料，如聚乳酸及其共聚物；④人工合成复合材料，如胶原蛋白 - 磷酸三钙等有机 - 无机复合物等。
一、天然生物衍生材料
（一）脱细胞脱钙骨基质
（Demineralized bone matrix,DBM）
脱细胞脱钙骨基质是骨的提取物，以胶原为主要成分，并保留以BMP (Bone morphogenetic protein)为主的骨诱导生长因子，具有与骨组织更加接近的立体空间结构、良好的生物相容性与降解性等特点，在骨缺损修复中单独或复合生长因子应用已相当广泛，目前产品原材料来源主要分为同种异体骨、异种骨。但脱钙骨基质不能提供结构支撑，主要用于非负重的环境，而且同种异体骨来源的产品存在一定传播感染的风险，与宿主骨组织的整合速度较慢，其来源也有限（来源于尸体），无法满足大规模临床应用的需求。异种骨来源产品和同种异体骨来源产品具有相同的缺点，并且其结构、功能与人体组织不匹配，具有一定的免疫源性[1]。
（二）其他生物衍生材料
壳聚糖( Chitosan, CS )：唯一具有正电荷的天然高分子材料，具有良好的组织相容性、生物降解性、可塑性与黏附性，但其降解快、机械性能差而不利于作为单一材料应用，多用于联合其他材料制备骨填充材料，具有广阔的应用前景[2]；
水凝胶( Hydrogel )：其最显著的特点就是可注射性、侵入性小，从而也减低了手术风险，如纤维蛋白胶、藻酸盐凝胶，透明质酸钠等，其常与无机材料配合使用，机械性能差；
胶原蛋白（Collagen）: 是脱细胞骨基质的主要成分、具有极佳的生物相容性和生物活性，来源可分为动物源、植物源等。交联并冷冻干燥后具有一定强度，复水后具有一定的机械性能、利于细胞黏附。
二、人工合成无机材料
（一）羟基磷灰石
(Hydroxyapatite, HA)
其主要有三种来源：人工化学合成、动物骨烧结和珊瑚热液转化而成。HA 的分子结构、钙磷比与正常骨的无机成分非常近似，与骨的结合性好，具有良好的骨传导作用和生物相容性，因经过热处理具有一定的生物力学强度，在植入骨缺损区有较好的修复承载效果。其存在的最大不足是降解性较差、塑形困难，降低了在临床的应用性与可操作性。
（二）磷酸三钙
(Tricalcium phosphate,TCP)
TCP 是生物可降解材料，较 HA有更好的溶解性，植入体内后可被吸收并形成富含磷酸钙的微环境，成分与人骨相似，并且可与宿主骨发生化学性结合，具有较好的生物相容性。TCP 分为高温型的 α 相和低温型的 β 相两种，有研究结果表明，β-TCP 在体内吸收与新骨形成同时发生，不影响骨基质的形成，且生物降解性在 TCP 中最强，β-TCP 的化学性质近似于 HA，但它的理化及生物学特性均优于 HA。尤其在牙槽骨重建中，植入 β-TCP 后，来自植骨床邻近宿主的骨组织和植入材料的钙磷离子维持其表面钙磷的固－液平衡，这些钙磷离子最终形成钙磷固体沉积在材料表面，形成与骨的直接结合 [3]。
（三）生物活性玻璃
(Bioactive-glass)
生物活性玻璃是一种具有较好生物活性的硅酸盐材料，具有较高的比表面积、生物活性和降解性，然而脆性大、机械稳定性差限制了其应用于大块骨缺损的修复。
三、人工合成有机材料
聚乳酸及其共聚物等有机复合材料也是目前应用较广的材料，它们可诱导促进成骨细胞的黏附、增殖和分化，但其产生的酸性降解产物积聚可能对细胞有一定的毒副作用，因此该类产品在临床应用中极少出现。
四、人工合成复合材料
鉴于天然材料具有优异的生物相容性及生物活性，而人工无机材料具有较好的力学强度和比表面积，研究人员开发了兼具两者优点的复合骨填充材料，如胶原蛋白 - 磷酸三钙复合材料、血小板浓缩物 - 动物源骨粉复合材料、HA 和 β-TCP 复合材料等。
（一）胶原蛋白 - 磷酸三钙复合材料
IntegraMozaik 及骼金是此类较有代表性的产品，它包括胶原基质和矿物质，所有这些对于骨愈合至关重要，有助于帮助在植入点形成再生骨，新的骨基质中的表面引发新枝形成，直接沉积在宿主骨上，随后，不断再吸收促进新骨形成。
（二）血小板浓缩物 - 动物源骨粉复合材料
PRF+Bio-oss 是此类复合材料极具代表性的搭配，PRF （Platelet-rich fibrin）是继富血小板血浆的第二代血小板浓缩物，它制备简单，无免疫排斥反应。PRF 可单独使用，但有吸收速度快、弹性模量低等缺点，而 Bio-oss 具有较好的生物相容性和骨传导性，但因缺乏成骨细胞和骨生成因子等活性成分，具有吸收缓慢、骨诱导性差等不足。将二者复合可起到互补作用，PRF 由纤维蛋白构成的疏松多孔三维网状结构，可使血小板和生长因子以化学键结合，促进协同作用，其更含有与组织修复相关的大量的生长因子促使细胞聚集，可促进成骨细胞分化与增殖，抑制破骨细胞的形成与吸收、促进骨基质蛋白的分泌，从而促进骨再生或组织愈合，有较好的骨诱导作用。将PRF 与 Bio-oss 两者复合应用可提高成骨速度，既可降低吸收速度，延长作用时间，又具有良好的骨传导性和骨诱导性，可有效促进骨组织的新生与重建，具有更好地修复骨缺损的能力[4,5]。
（三）BCP
（biphasic ceramics of hydroxyl apatiteand tricalcium phosphate）
BCP 是以 HA 和 β-TCP 复合构建而成的双相陶瓷，可通过控制 HA/β-TCP 的比例来控制降解速度、稳定性及生物活性，使它的成骨能力达到最佳 BCP，既保留了 HA 较好的生物相容性、骨传导性、孔隙率高及孔隙相互交通的特点，又因 TCP 的存在提高了降解速率。
综上所述，从单一材料到复合材料，骨缺损的修复材料始终向理想化的具有骨生成性、骨诱导性、骨传导性、生物相容性及适当降解速率等方向快速发展，复合材料的应用给骨替代材料开辟了更为广阔的前景。
参考文献：
[1] Scott J, Roberts, Daniel Howard, et al. Buttery, etal. Clinical applications of musculo-skeletal tissue engineering. British Medical Bulletin, 2008, 86: 7-22.
[2] Kim IY, Seo SJ, Moon HS, et al. Chitosan and its derivatives for tissue engineering applications. Biotechnology Advances, 2018,26:1-21.
[3] Trisi P,Rao W, Rebaudi A, et al. Histologic effect of pure-phase beta -tricalcium phosphate on bone regeneration in human artificial jawbone defects. Int J Periodontics Restorative Dent, 2013, 23:69-77.
[4] 刘德裕 . 在即刻种植负重种植体周围骨缺损修复中应用的实验研究 [D]. 长沙：中南大学，2012.
[5]李诚，孙永春，陈富林．临床联合应用Bio-oss和 Bio-guide 生物膜治疗牙周骨缺损的疗效观察．牙体牙髓牙 周病学杂志，2011,21:346-348.
审评四部 程玮璐 刘斌 供稿